无菌药品包装系统密封性,又称之为药品包装容器密闭完整性、容器密封完整性,一直以来都是制药行业工作者关心的话题;无菌药品包装密封性是药品包装防止微生物侵入以及维持药品在质保期内的各项质量指标符合药品质量要求与安全用药的能力。本文参考美国药典USP1207对于包装完整性的指导原则，对无菌药品包装系统在药品不同生命周期阶段的密封性要求、检验方法和验证等相关内容进行介绍。
🐻
药品包装需要具备保护药品、避光、阻气、阻湿、密闭良好以维持无菌及药效，因为各药企均采用适当的且经过验证的工艺进行药品生产与包装，对于无菌药品其包装系统的密封性应当经过验证、检验、以避免产品遭受污染。
一、美国药典USP1207无菌药品包装系统密封性评估指导原则
USP1207软件指导性原则英文针对于彩盒控制系统化性封口性关联钻研和评定的工作都具有较高的吸取经验意义上，其对无菌操作进口药品彩盒控制系统化性封口性的举例，使用范围，软件检验等核心比如这几个章节目录：USP1207.1软件活力时间间隔的彩盒控制系统化性封口性檢查-在线测量方法步骤的首选与认证,USP1207.2封口性氯气泄露在线测量技木( package integrity leak test technologies),USP1207.3彩盒封口产品在线测量技木( package seal quality test technologies)
二、美国药典USP1207对于包装系统完整性检验的方法
主要是由传统性的微生物培养基技术挑战模式法、色水法、有气泡施放法、无损格式定量分析测试方法法（蒸空衰减）、进行高压电池充电法、激光行业法。
1、微生态学终极挑战法与色水法
这一最简单的最简单的方法在澳大利亚药典USP1207上相关性为可能性性的在线检测最简单的最简单的方法。
微枯草芽孢杆菌桃战法推行相比较加容易，在考试仪器投资成本几个方面投资成本不太高，但其应归危害性考试形式，对原石损耗费相比较偏大，始终无法 降钙素原检测漏孔水平；更是在当外泄缓冲区为坎坷方法时，漏检率较高。微枯草芽孢杆菌桃战法的考试时刻较长，考试过程中 繁琐步骤。金桥接地铜绞线——加塑铜绞线，色水法受多类环境因素的影响力，时常会导致假阳型的考试结杲。
微生物侵入密封试验仪MIST-01
密封性五五世纪
LEAK-02
2、高压气衰加减法无损音乐定量分析各种测试无菌检测医药外包装封闭空间完善性
进口超高压气衰退位除法、各类超高压电池充电法、机光法这多种的办法，目前在俄罗斯的药典USP 1207 有提出了，定量分析为知道量分析检查测量的办法。进口超高压气衰退位除法、各类超高压电池充电法和机光法等的办法较传统型型的微海洋生物探索法、色水法等的措施设置门槛取决于较高，医疗药品生产企业在推进各种相关检测与设计时产出取决于偏大，但其有是一种高质量测量的办法，不错极大减少对原辅料、医疗药品的自然损耗或毁损，因而俄罗斯的FDA及欧盟成员国审计工作官介绍适用此种高质量测量措施充当传统型型的毁损性测量措施。
三、USP1207八种判别性的没有细菌设计密封带性的检测技巧
美药典USP 1207 最常见的3大决定性的检验形式分离为真空环境衰加减法、高压电充放法和二氧化碳激光法。
（一）真空系统衰減法
真空衰减法的原理是将包装容器置于专门的测试腔体中，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器是否合格。
真空衰减法的适用范围很广，既适用于常压、微负压和高真空的各类容器检漏，也适用于粉体、液体填充容器的检漏，既可以测软包装容器，也可以测硬质容器。
美国材料试验学会(ASTM)于2009年推出了真空衰减法作为包装无损检漏的测试标准ASTM F2338-09，该测试标准后来又得到了美国FDA的批准和认可，我国内当前暂时还没有相关的测试标准出台。
真空衰减法的测试步骤主要包括：抽真空、保压和测试，见下图。
真空度衰加减法测试方法周期性
（1）抽真空：在抽真空阶段，如果在指定的抽真空时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有大漏。
（2）保压：在保压阶段，如果在指定的保压时间内，实际真空度无法达到参考真空度（低于），那么包装有中漏。
（3）测试：在测试阶段，如果实际真空度值大于参考真空度值，那么包装有小漏。
通过上述3个步骤，可以将不同程度的泄漏分别识别出来。从而保证了该方法既能测大漏，又能测微漏。
真空衰减法分为只有绝压传感器的单传感器类仪器和具有绝压和差压传感器的双传感器类仪器。
真空衰减法的适用范围很广。既适用于常压、微负压和高真空的各类容器检漏，也适用于粉体、液体填充容器的检漏。既可以测软包装容器，也可以测硬质容器。通过采用双循环的测试技术，真空衰减法可以避免小顶空容器出现大漏时的漏检。
测试腔体的选择
1、在软包墙面装的软件测试
能能适用帮忙的软膜腔体，软膜腔体在抽进口真空时有牢固贴合在一同，如若放至礼品盒，就会将礼品盒紧抱裹住，之所以能能刷出好一点的各种公测准确度度和较低的本底背景噪声污染。要为提供了各种公测上班转化率，基本上适用更好 尺寸的软膜腔体，特别两次能能放个印刷品。既然软膜腔体难以制做过多，一旦本底背景噪声污染会相对于高。如若对各种公测精准度规范要求较低，假如只需要测到30um漏孔，特别而且能能将软袋堆叠在一同各种公测，特别能能尽可能提供了上班上班转化率。
2、就硬包装袋的测试图片
通常需要定制测试腔体，而且一般来说，一个特定的测试腔体只允许一次放置一个样品。如果硬包装的外径相同高度不同，可以考虑采用同一个测试腔体，只是可能会损失一些精度。如果硬包装的外径较小，如1mL预灌装注射器，可以考虑在一个测试腔体内放置多个注射器，但是相比一个腔体内放置1个预注射器，其精度会降低。
检测精度和检测方式
3、软膜腔体、硬腔体相关的实验报告解释
由于软膜腔体的本底噪声比硬腔体的大，所以软膜腔体的精度要比硬腔体的差。软包装的最高测试精度一般是10um，硬包装的最高测试精度是1.5um。真空衰减法的单次测试时间一般需要几十秒到一分钟。因此，如果产线的生产速度高达100个产品/min，那么采用真空衰减法进行100%全检会有难度。所以，如果采用真空衰减法，一般是采用离线抽检方式或在线抽检方式，在线抽检固然无法实现100%全检，但它可以替代部分人工，而且实现自动化。在线抽检方式一般会生产线旁边增加一个传送带，即该传送带和生产主传送带是并联的，待测产品直接从主生产线上提取，进入测试区域，测试完毕后，将合格品返回到主生产线，不合格品被剔除。采用在线抽检方式通常精度会比离线抽检略低。比如，如果离线抽检的精度为10um，那么在线抽检的精度可能是15um。产品一旦泄漏，那么空气中的水分、氧气、微生物会侵入包装容器内。有研究表明，水分和氧气侵入的临界漏孔尺寸大约是10-15um，微生物侵入的漏孔尺寸是10um以下。制药行业的一些无菌制剂往往对无菌要求高，这就意味着所选用的测试方法精度必须至少达到10um，才能降低微生物侵入的风险。制药行业传统的色水法在理想条件下，检漏精度可以达到5um，如果要采用新的无损干法测试技术替代传统的色水法，那么通常会要求新的方法的精度高于或等于传统的方法。真空衰减法应用于药厂的预注射器（预灌封）、西林瓶和安瓿瓶等硬质容器的精度高达1.5um。因此，完全可以满足药厂无损干法测试的要求。
下图是真空衰减法设备主机和西林瓶测试腔体。
(二)、超高压电流法
高压放电法是在待测容器表面外加高压电，根据泄漏容器和合格容器产生的电压差异判断是否泄漏及泄漏程度。高压放电法一般适用于容器本身绝缘但容器内填充物导电的容器，其检漏精度高达1.0um。典型的应用是水针西林瓶、液体安瓿瓶、液体填充预注射器和卡式瓶的完整性测试。
ꩲ
测试时需要用夹具夹住待测容器，将待测容器按照一定速率旋转，然后用2根探针对容器（比如预注射器）两侧进行扫描，探测泄漏出来的电压。图3是测试夹具，图4和图5是预注射器的测量结果。
图3 高电压充放电测漏的检测治具
图4 良好率品的试验额定电压（打样定制总数量30个）
图5 缺陷报告样板的自测电流电压（样板使用量15个）
（三）、 离子束法
脉冲光手术手术法是依据数据监测收纳空间顶空经济工作心理气压、水蒸气和顶空氧变化无常来认定收纳空间的系统性，其检验机理(见图6)是，发射点的脉冲光手术手术借助收纳空间顶空，收纳空间顶空的水蒸气和氧对脉冲光手术手术有吸纳，脉冲光手术手术吸纳量和使用的物资含碳量相等。基本上顶空水蒸气的检验光谱是1400nm，顶空氧的检验光谱是760nm。顶空水蒸气的吸纳峰间距和顶空经济工作心理气压相等（见图7），为此不错依据顶空水蒸气的吸纳峰间距来领取顶空经济工作心理气压。于是，但如果顶空水蒸气含碳量过低，已经会会影响顶空经济工作心理气压的检验。法律但事实上，这对于绝大部分数很多真空冻干粉西林瓶，入乎部都是有的千万含碳量的顶空水蒸气，为此，顶空经济工作心理气压不错检验收获。
图6 脉冲光法设计原理图
图7 激光束法光谱图图，之中吸纳峰的净宽和顶空阻力(高压气度)相等
四、制药厂该行业各种不同选用对产品包装密封隔绝性在线检测技术的使用
（一）负压力冻干粉针西林瓶完成性自测
冻干粉针西林瓶通常采用高真空(绝压约0mbar)工艺密闭或充氮微负压(绝压约800-900mbar)工艺密闭。在高真空下，如果存在漏孔，空气将会迅速进入西林瓶内。此时，可以采用真空衰减法测试，因为在抽真空过程中，容器内外仍然会形成压差，气体将会通过漏孔从容器进入到测试腔体。
🌠
也可以采用激光法进行测试，一方面西林瓶是透光的，另外，高真空下，空气中的水汽、氧气会迅速进入西林瓶顶空，进而改变了西林瓶顶空条件，包括顶空压力和顶空氧含量。采用激光法通过无损监测顶空压力或顶空氧变化，可以判定西林瓶是否泄漏。西林瓶从生产好到开始检测的放置时间会影响检测精度，放置时间短，检测精度相对差；放置时间长，检测精度高。可以根据建立的泄漏数学模型按照精度要求选择所需的放置时间。理论上来说，只要放置时间足够长，激光法可达到极高的检漏精度(如<1um的漏孔)。对于微负压(绝压>500mbar)的西林瓶，更适合采用监测顶空氧的模式进行完整性测试。如果采用监测顶空压力模式进行完整性测试，可能会不够灵敏。如果西林瓶在加胶塞后轧盖前存在临时泄漏，激光法也可以判定出。也就是说，激光法不仅可以检出永久的泄漏，还可以检出临时的泄漏。
（二）过热蒸汽水针西林瓶系统性试验
常压水针西林瓶通常采用充氮工艺，是为了保护氧敏感产品不被氧化破坏。水针西林瓶有的液体装量少，顶空大；有的液体装量大，顶空小；有的西林瓶装量接近满瓶，顶空几乎没有。
一般来说，如果是大顶空，或小顶空且外径较大，可以采用激光法进行完整性测试。此时，激光法通过监测顶空氧含量的变化来判断是否泄漏。
如果是顶空极小(接近零顶空)，那么激光法将不适用，需要采用真空衰减法来测试。真空衰减法测试液漏的原理是在抽真空时抽到极限真空（接近0mbar），在如此高的真空下，液态水将会被汽化为气态水，气态水通过漏孔进入到测试腔体，进而被主机压力传感器监测到。需要注意的是，液体本身的粘度不能过大，否则将无法汽化。另外，液体里如果有未溶解完全的小颗粒，也可能会堵塞漏孔，导致假阴性的结果。
水针西林瓶也可以采用高压放电法测试，但高压放电法的设备成本较高。
（三）卡式瓶完整详细性测试软件
卡式瓶里常常可装之类血清质的乳状液或悬浊液，这款稀硫酸外面有效小的颗粒物，有机会会赌塞漏孔。这些若选用真空室衰減法会出显假阴性反应的毕竟。智能机械法不会适宜，根据外面近乎不顶空。在此应该充分考虑选用超髙压蓄电池充电法。超髙压蓄电池充电法要储槽身需求是电绝缘的，內部插入的全自动是导电的。卡式瓶非常符合超髙压蓄电池充电法的要。
（四）介质液体安瓿瓶详细性测试方法
夜体安瓿瓶随着顶空的面积大小能否选则不相同的的方式，要是很小的顶空，那么的能否用真空体环境衰除法或髙压释放法；要顶空大，能否应用缴光法、真空体环境衰除法、髙压释放法中的同一个一款的方式。
（五）预包装肌内注射器全版性自测
预灌装设备滴注器和介质液体安瓿瓶有些相似，需要据顶空的规模选购不相同的办法，倘若是直积的顶空，那麼能够 用进口真空箱衰加減法或油田尖端击穿法；倘若顶空大，能够 应用二氧化碳激光法、进口真空箱衰加減法、油田尖端击穿法中的多个一项办法。
（六）泡罩详细性测量
泡罩原因享有多孔，且内装的一般来说是糖衣片，机光法和高压低压尖端放电法一般而言恶化的情况用。抽抽真空衰除法能能广泛用于测泡罩，为了测式软件腔体能能依据泡罩的造型和长宽参与生产厂家，同时在腔体的上端能能装置负压感测器器，对漏点参与定位系统。一般而言抽抽真空衰除法测定法泡罩能能拿到约达15um的测式软件精密度。图8是泡罩的测式软件腔体。
图8 泡罩检测腔体
（七） 滴眼液瓶全面性公测
独立滴眼液瓶的完好性自测不错利用重力作用衰減法融入订制的硬腔体，也不错利用直流高压充放电法。随着滴眼液瓶的顶空时而十分小，如<1mL, 智能机械法不太适宜。
五、总结ppt
超过是法国药典USP1207无菌操作检测otc药物包装机系统软件密封能盖性公测英文(CCIT)确确实实定性处理公测英文检测设备与步骤关联联介紹，短文摘自蒲公英与魏信徵信群分亨，并获取了这部分在中国大陆现在多见的用到的色水法与微动物侵法、汽泡增加法等关联联分类步骤的差距，相结行了检测设备插图。现在在中国大陆GMP谈到完正性公测英文无菌操作检测otc药物，其完正性公测英文较多是专门针对溶器本质的密封能盖能，仍适用的老式的微动物挑战性法、色水法较多，近两三年已经开始适用无损音乐的低压气衰減法、低压电池充电法、皮秒激光行业法等充当，尤为相对1ml的小数量注谢剂应该适用低压气衰減法或皮秒激光行业法，具体化要记顶空体积计算；磨砂玻璃安瓿瓶安利适用低压气衰減法可，低压气衰減法这样不仅能测气体瓶身的散失，还有就是测顶暖空气体的散失，误判率低。
山东五五世纪
仪器作为专业药包材检测仪器制造与服务商，相应药包材检测仪器均符合国家药包材标准要求，并具有可满足最新GMP要求的权限管理及数据追踪，目前已与国内药企建立了广泛的合作，五五世纪
希望通过进一步完善产品体系，并以公司技术实力为依托为业内提供更多的量身订制仪器服务，更好的服务于更多药厂为我国医疗行业质量控制贡献力量。
